Niš je jedan od prvih gradova koji je ušao u istoriju srpskog pozorišta. Prvi poznati pozorišni događaj zabeležen je 1883. godine na plakatu, za jednu od predstava putujuće družine, koja je izvedena prigodno, povodom godišnjice stupanja u brak kralja Milana i kraljice Natalije Obrenović.
Spajanjem pozorišnih družina D. Jovanovića i M. Dimića, početkom 1887 godine, osnovano je niško pozorište „Sinđelić“. Prva predstava bila je „Srpski ajduci“, J. Sterije Popovića, 11. marta 1887. godine u gostionici “ Knez Mihajlo“.
Inicijatori osnivanja pozorišta „Sinđelić“ bili su: Stevan Sremac – niški profesor, Milorad Petrović – učitelj, Stevan Nikšić – Lala, Henrih Liler i Špira Kalik. Prvi upravnik bio je Mihajlo Dimić. Igrani su komadi: „Ukroćena goropad“, „Mizantrop“, „Dva cvancika“, „Podvala“.
Pozorište „Sinđelić“ je ušlo u drugu etapu razvoja u periodu od 1890-1900 godine, u vreme velikih partijsko-političkih okršaja u poslednjoj deceniji vladavine dinastije Obrenović. Svoje predstave je davalo u gostionici „Evropa“. Godine 1892. pozorište je obustavilo svoj rad. 1893. konačno je osnovano niško pozorište „Sinđelić“. Tada je Niš postao treća srpska metropola.
Iako se stalno govorilo o potrebi podizanja pozorišne zgrade, „Sinđelić“ je i dalje izvodio svoje predstave u gostionicama: „Evropa“, „Kruna“, bašti „Maćedonija“, „Pariz“, kasnije takozvanoj „Zelenoj gimnaziji“, „Bulevar“. 1906. godine sazidana je sala „Ruski car“. Posle dvogodišnjeg odsustva, Niš je ponovo dobio svoje pozorište pod upravom Koste Delinija (1904-1912).
1915. godine obustavlja rad. Od 1921-1929 životari, skoro improvizovano pozorište. Zauzimanjem Branislava Nušića i udruženja glumaca, 1921. godine spojile su se družine „Sinđelić“ i „Gundulić“. Novo pozorište se zvalo povlašćeno gradsko pozorište.
1922. godine na sednici niške opštine, na predlog Dragiše Cvetkovića, odeređeno je zelljište za podizanje pozorišne zgrade. U periodu 1929-1930 godine pozorište radi pod imenom Pozorište Moravske banovine. U zgradi zanatskog doma bilo je 400 sedišta.
1931. godine pozorište je otvorilo sezonu u Nišu, izvođenjem komada „Smrt majke Jugovića“. Sedam godina pozorište je radilo u Zanatskom domu. 1936. godine prvi put je prenošena preko beogradskog radija predstava – drugi čin komada „Zona Zamfirova“, S. Sremca – Sime Bunića.
Prvog januara 1939. godine u novosazidanoj zgradi na Sinđelićevom trgu, prikazana je prva predstava „Zidanje Ravanice“ ili „Zadužbina cara Lazara“, u režiji Dragoslava Kandića. Pozorište je imalo 687 sedišta. Prvo veliko obnavljanje pozorišne zgrade bilo je 1968. godine; drugo 1986. godine; treće 2002/2003. godine.